31 августа 1735 года у слияния рек Орь и Яик, в месте, которое было выбрано географом Иваном Кирилловым в ходе экспедиции по освоению недавно присоединившегося к Российской империи края, была заложена Оренбургская крепость. Сильные весенние половодья в 1739 году заставили начать строительство нового города с прежним названием ниже по течению Яика, на Красной горе.

Во второй половине XIX века Оренбург постепенно превратился в крупный центр торговли России со Средней Азией. Начиная с 1877 года, после открытия железной дороги Оренбург – Самара, в городе стала бурно развиваться промышленность. В 1881 году в Оренбурге начал работу первый в России завод по изготовлению сгущенного молока, набирали обороты маслобойные, мукомольные, кожевенные мануфактуры. Тогда же Оренбургский край стал знаменит на всю страну, благодаря пуховым платкам, связанным из пуха специально выведенных коз.

В августе 1920 года была образована Киргизская АССР, казахская автономия в составе РСФСР, со столицей в Оренбурге. В 1925 году столица Казахстана была перенесена далеко на юг, а Оренбургская губерния вошла непосредственно в состав РСФСР. В 1928 году губерния была упразднена и образована Оренбургская область. В 1938 году Оренбург был переименован в Чкалов, в честь погибшего летчика-испытателя Валерия Чкалова.

В годы Великой Отечественной войны в Чкалов из западных областей СССР эвакуируются около 40 промышленных предприятий, в частности Ленинградский авиаремонтный завод №47. На его основе возникает Чкаловский машиностроительный завод, поставивший фронту 1595 самолетов. Переезд важных промышленных мануфактур вглубь тыла дал мощный толчок для дальнейшего развития города, который продолжился и после окончания войны.

В 1957 году городу возвращено историческое имя. Ныне Оренбург – один из крупнейших промышленных и культурных центров Южного Урала.